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炎癥性貧血潛在生物標記物--鐵調素
時間:2019-06-18 點擊次數:15

鐵調素概述
1. 鐵調素概念
       鐵調素是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽,在免疫過程中能夠大量表達參與免疫反應;是組織對鐵的吸收和分配的主要調節者,在機體內鐵平衡的調節中起到負性調節的作用。其表達受機體信號因子以及炎癥、低氧等疾病狀態的影響。研究證實,鐵調素基因發生突變引起其體內表達下降將導致嚴重的鐵超載,進而形成血色病。通過使鐵調素的受體FPN1表達降低并導致其降解,可抑制鐵向細胞外的釋放。因此目前認為,鐵調素是主要的鐵調節激素,炎癥性貧血的關鍵調節劑、鐵代謝和固有免疫之間聯系的橋梁,在機體鐵代謝平衡的調節中起關鍵作用。
2. 鐵調素調節鐵穩態的途徑
       鐵調素作為成熟的25個氨基酸肽結合到膜鐵轉運蛋白,誘導膜鐵轉運蛋白發生內化和降解,而膜鐵轉運蛋白是鐵進出細胞的唯一通道,且在腸上皮細胞和巨噬細胞膜上高水平表達。因此,當鐵調素升高時,腸上皮細胞及巨噬細胞膜上的膜鐵轉運蛋白發生內化和降解,導致鐵吸收減少及巨噬細胞釋放鐵減少,血清鐵濃度降低。研究表明,在正常鐵代謝,增加循環鐵水平會使肝臟鐵調素的表達上調,高鐵調素水平降低腸道鐵吸收及貯存鐵釋放入血液,避免體內總鐵積累造成鐵超負荷。同樣,降低循環鐵水平會使肝臟鐵調素表達下調,以促進腸道鐵吸收及貯存鐵釋放。

3. 鐵調素生成因素
       目前發現至少有三條途徑調節鐵調素的生成 :①炎癥因子調節途徑:依賴于 IL-6 、IL-1 等。炎癥或感染時 ,一些細胞因子表達量增加從而調節鐵調素基因表達,進而調節體內鐵平衡 。 ②鐵調節途徑:依賴于體內鐵儲存量(運鐵蛋白飽和度)。當體內缺鐵時,十二指腸隱窩鐵池內鐵含量減少 ,通過一些信息傳導通路使肝臟鐵調素生成減少,巨噬細胞和腸上皮細胞膜上 FP1 基因表達增加,使腸上皮細胞吸收鐵和巨噬細胞釋放鐵增多(體內鐵主要儲存于單核巨噬系統),進而提高血漿鐵含量 。 ③缺血缺氧調節途徑:貧血和低氧時,鐵調素表達量降低,使鐵的吸收和儲存鐵釋釋放增多。
4. 鐵調素的調節因子對鐵調素表達的影響
4.1 遺傳性血色素沉著癥侯選基因與鐵調素的關系
遺傳性血色素沉著癥侯選基因(HFE)屬于組織相容性Ⅰ型跨膜糖蛋白,在大多數組織中低表達,但在合成鐵調素的肝實質細胞中高效表達。研究發現大多遺傳性血色素沉著癥的患者都存在 HFE 基因突變,其突出表現為鐵大量積聚于各種薄壁組織細胞中,誘發機體增加鐵的吸收以及鐵從網狀內皮組織的釋放。盡管此時機體鐵儲存豐富,但鐵調素的表達水平卻非常低, 證明 HFE 與鐵調素的表達有關。
4.2 轉鐵蛋白受體 1(transferrin receptor1,TfR1)與鐵調素的關系
TfR1 是細胞膜上介導轉鐵蛋白結合鐵(Tf )內吞作用的蛋白。正常情況下,TfR1 主要與Tf結合,剩余部分與一些HFE 分子結合,Tf 與 TfR1 的結合活性比 HFE 高,因此可替代HFE 與 TfR1 的結合。所以高濃度的 Tf 可解放出大量的 HFE,作為鐵調素基因活化的信號, 促進鐵調素的合成。而當 Tf 濃度顯著降低時,肝細胞膜上的 HFE 基本上均與 TfR 1 分子結合,缺乏活化鐵調素基因的游離 HFE 分子, 從而影響了鐵調素的表達合成
4.3 TfR2 與鐵調素的關系
推測在高濃度鐵條件下,轉鐵蛋白結合鐵可與 TfR2 蛋白結合,作為鐵調素基因活化的信號,進而激活調節通路,上調鐵調素的表達
4.4 Tf 與鐵調素的關系
機體鐵狀態的信息可能主要是通過循環系統中Tf 的水平傳遞給鐵調素的調節系統的。Tf 的飽和度反映了鐵從小腸、巨噬細胞和肝細胞進入血清與離開血清進入各種組織細胞的差值。當細胞鐵需求增高或鐵供應不足時,循環系統中的 Tf 濃度會降低;當細胞鐵需求降低或鐵供應充足時則相反。
4.5 其他調節鐵調素表達的信號通路:炎癥能夠強烈的刺激鐵調素的表達,雖然已經證實有幾種炎癥因子可以增加鐵調素的表達,但對于白細胞介素 6 的研究較深入。研究者使用小鼠模型證明感染性疾病中 IL-6 可以使鐵調素表達增多 ,從而抑制鐵的吸收。
肥胖         促炎因子(IL-6,TNF-a)      鐵調素(肝臟,脂肪)      鐵吸收減少
圖1 肥胖和鐵狀態不佳的可能的機制鏈
 
5. 鐵調素相關的疾病
       在與感染自身免疫性疾病,危重疾病,肥胖和急性心肌梗死等炎癥性疾病相關的貧血中觀察到鐵調素水平異常升高。因此,在鐵代謝異常的疾病中都可進行鐵調素及其相關的檢測。
       鐵調素表達與鐵蛋白,轉鐵蛋白飽和度,IL-6,轉鐵蛋白受體呈正相關關系,而與轉鐵蛋白,血清鐵呈負相關關系。鑒于鐵穩態機制中,上述幾種物質均參與調解作用,因此,可將鐵調素,鐵蛋白,IL-6,轉鐵蛋白受體作為相關產品一同檢測,評價炎癥性疾病級貧血相關的疾病。

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